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CAR-T疗法正式登上抗癌舞台

[来源:文汇报] [日期:2017-09-12]
美国食品和药品管理局 (FDA)近日发表声明:瑞士诺华公司的突破性CAR -T疗法 CTL019 (商品名Kymriah )获得批准,用于治疗25岁以下患者的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。   这是全球正式获批的首款CAR-T细胞疗法,它能否点燃癌症可能被治愈的希望之光呢?   什么是CAR-T疗法   CAR-T疗法,全称为“嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫疗法”,是一种新兴的肿瘤治疗技术,曾被美国《科学》杂志评为2013年度十大科学突破之首。   作为癌症免疫治疗的关键组成部分,CAR-T疗法的发展一直备受瞩目。它不同于典型的小分子或生物治疗,而是使用患者自己的细胞来定制的一种“活的细胞疗法”。简单来说,它通过采集患者的外周血并提取T细胞,在体外对T细胞进行生物技术改造,为其装上能够识别肿瘤细胞的“导航仪”———嵌合抗原受体 (CAR)后,再将这类修饰过的T细胞进行扩增,回输到患者体内。它就像是精准制导的药物炸弹,能快速识别癌细胞并与之结合,同时快速激活T细胞启动“爆炸”程序,发挥特异的抗癌效果 (见图表:CAR-T细胞的工作原理)。   ALL是一种病发于淋巴细胞的癌症。在ALL患者中,异常细胞会在骨髓中大量增殖,影响红细胞、白细胞、血小板等其他正常血细胞的生成。因此,患者会出现贫血、瘀青、易出血等症状。在美国小于15岁的儿童中,ALL也是最为常见的癌症之一。尽管近年来在儿童及青少年ALL的治疗上有了显著进步,对于那些难治或病情复发的患者来说,有效的治疗方案依然有限。   近几年,CAR-T疗法在治疗恶性血液肿瘤方面取得了令人振奋的成效。全球第一位接受实验性CAR-T疗法的儿童患者艾米丽·怀特黑德现在已经12岁了。   2012年,7岁的美国女孩艾米丽在B细胞急性淋巴细胞白血病两次复发后,接受了CAR-T疗法的临床试验。治疗后她体内的癌细胞消失,至今已5年没有复发。现在的艾米丽身体健康,能像其他正常孩子一样享受生活,她的故事激励着无数科研工作者投身到CAR-T研究中去。   几度叫停的发展历程   2012年8月,瑞士诺华公司与美国宾夕法尼亚大学达成合作协议,获得授权开发基于宾大研究成果的CAR-T细胞疗法。宾大的研究团队于2011年8月在 《新英格兰医学》 和《科学-转化医学》 杂志上发表的论文,首次显示出CAR-T细胞在治疗慢性淋巴细胞白血病方面的显著疗效。   为确保当时技术还不成熟的CAR-T细胞疗法在研发初期不被淹没在诺华的众多项目之中,诺华专门成立了独立的基因和细胞疗法团队,这也是CAR-T细胞疗法能得以快速推进的一个重要原因。   2016年8月,诺华的CAR-T细胞疗法技术日渐成熟,开始全力推动CTL019治疗儿童和青少年中复发和难治型B细胞急性淋巴细胞白血病的研发。一项针对63名患者的临床试验结果显示,83%的患者在接受这一疗法3个月后,病情得到缓解。患者接受治疗一年后的复发率为64%,存活率为79%。一些媒体在评价CAR-T疗法时说:“这种疗法意味着癌症已经不是不治之症了”“它开启了基因治疗新篇章”。   但严格地讲,这项试验还存在着很多不足:参与者的例数不多,在统计学方面的意义并不明显;没有明确说明是临床几期试验;患者只是病情有缓解,而不是治愈;甚至大部分病人 (64%) 治疗一年后还会复发,疗效尚不十分理想。   目前,临床上针对ALL的常规治疗方法是联合使用药物化疗,对儿童的治疗效果较好,五年生存率达80%;成人ALL初期治疗完全缓解率可达70%以上,约30%左右患者有望治愈。   诺华公司的CAR-T疗法即便以存活率79%而言,也还没有达到联合化疗的存活率 (80%)。但和传统的手术、化疗和放疗相比,CAR-T疗法的靶向性更强,毒副作用更小。   用CAR改造的T细胞现已发展到第三代,走过了抗肿瘤活性在体内受到限制、激活T细胞无能、无法令肿瘤持续消退、靶向性促使炎症细胞因子大量释放等坎坷历程,国际上领跑CAR-T研究“三巨头”之一的朱诺(Juno) 公司因多例患者死亡事件而被叫停研究,其研发的第二代CAR-T细胞产品也因此夭折。但与此同时,CAR-T细胞出色的存续、扩增和病灶靶向迁移能力也一次次被证实。   未来的挑战   肿瘤免疫治疗的终极目标,是在治愈癌症的同时避免传统治疗的毒副作用,CAR-T细胞的早期临床研究已使这一目标不再遥不可及。但未来CAR-T疗法仍面临诸多挑战———   在副作用方面,CAR-T细胞的潜在毒性是临床应用的主要障碍之一,因为在增强CAR-T细胞杀伤功能的同时,也可能提高它的毒性;由于CAR-T技术需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”,在这一过程中,免疫系统可能会被过度激活而攻击机体,引起十分凶险的细胞因子风暴,而神经毒性及严重的脑水肿也会导致死亡事件的发生。   在制备周期方面,CAR-T细胞从“提取”到“包装”的生产过程耗时较长,导致部分患者的肿瘤在生产细胞的窗口期进一步恶化。   在有效性方面,CAR-T疗法的长   期疗效仍需进行长时间的随访观察。此外,推进CAR-T疗法对实体瘤的治疗,可能是最困难的一个研发方向,因为目前CAR-T疗法对实体瘤的疗效差强人意。诺华已经构建了靶向卵巢癌和其它实体瘤的CAR-T疗法,并且正在将这些疗法推向临床试验。临床试验的结果将决定CAR-T疗法在治疗实体瘤方面的前景。   CAR-T疗法是否能彻底治愈癌症,现在下结论还为时过早,但它的早期成功是无可置疑的。随着科学家们不断改良这一技术,我们有理由继续期待它将带来更多好消息。(谷田)   国际CAR-T领跑企业技术发展节点   2014.7   诺华的CTL019获得FDA突破性疗法认证   2014.11   朱诺的JCAR015获得FDA突破性疗法认证   2015.12   凯特与安进共同研发的KTE-C19获得   FDA突破性疗法认证   2016.7   朱诺的Ⅱ期临床试验因患者死亡而被FDA叫停   2016.7   朱诺提交资料声明将去除氟达拉滨,获得FDA批准重启临床试验   2016.8   诺华解散了其细胞与基因治疗研究部门,并入肿瘤业务部门   2016.11   朱诺再次宣布因患者死亡而暂停临床试验   2017.3   朱诺宣布终止JCAR015项目   2017.4   凯特的KTE-C19在4月底出现1例患者死亡   2017.7.12   诺华的CTL019获得FDA肿瘤药物专家   咨询委员会的一致推荐   2017.8.28   凯特被美国生物科技巨头吉利德科学公司收购   2017.8.30   诺华的CTL019正式获批上市,商品名为Kymriah 【来源】文汇报
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